一項最新研究表明，在我國 2 型糖尿病(T2DM)合并糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(DPN)的患者中，57.2% 合并有糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛(DPNP)^[1,2]。早在 2013 年，T2DM 合并 DPNP 推算患病人數就已高達 2200 萬(wàn)人^[3]。到今天，DPNP 患者總數會(huì )是一個(gè)更加龐大的數字。

藥物治療是 DPNP 的基本治療手段^[2]，其中中樞神經(jīng)系統(CNS)鈣離子通道 α2-δ 亞基調節劑被國內外指南/共識列為一線(xiàn)治療藥物，包括加巴噴丁和普瑞巴林^[3,4]，但國內均未獲準用于治療 DPNP。由于缺乏合適的鎮痛藥物，數千萬(wàn)患者飽受疼痛之苦。研發(fā)一種服用簡(jiǎn)便、安全高效、無(wú)成癮性的鎮痛藥，就成為壓在中國藥物研發(fā)工作者身上的千斤重擔。

同為 CNS 鈣離子通道 α2-δ 亞基調節劑，國內擁有自主知識產(chǎn)權的 1 類(lèi)神經(jīng)痛治療新藥——HSK16149——已由海思科醫藥集團研發(fā)成功。2022 年 10 月，國家藥品監督管理局(NMPA)受理了 HSK16149 DPNP 適應證的新藥生產(chǎn)上市申請(NDA)，目前尚在技術(shù)審評中。

小分子鎮痛藥物研發(fā)是九死一生的險途，不少藥企折戟于這一賽道。而突破重圍的 HSK16149 有望成為國內開(kāi)創(chuàng )性用于治療 DPNP 的 1 類(lèi)新藥。在歲末年初，HSK16149 也交出自己的「個(gè)人總結」。一起來(lái)聽(tīng)它講講吧!

我的前傳：道阻且長(cháng)、前輩折戟，創(chuàng )造者發(fā)起十年沖鋒

人物名片

注：IND：新藥臨床試驗申請;CDE：藥品審評中心

我叫 HSK16149，來(lái)自 CNS 鈣離子通道 α2-δ 亞基調節劑家族。鎮痛是我們家族與生俱來(lái)的使命。而我自出生起，就立志幫助 DPNP 患者減輕痛苦，使他們回歸正常生活。

在我來(lái)到這個(gè)世界前，我出身國外的老大哥普瑞巴林曾作為首個(gè)被美國認證可用于治療兩種以上神經(jīng)痛的藥物而入選《時(shí)代》周刊評比的「2007 十大醫學(xué)進(jìn)步之一」^[5]，風(fēng)光一時(shí)無(wú)兩。可惜，它作為領(lǐng)跑鎮痛界的種子選手，來(lái)到我的祖國卻總是水土不服，沒(méi)能通過(guò)臨床試驗的考驗，最終未能實(shí)現 DPNP 適應證獲批，鎩羽而歸。

我們鎮痛界的其他前輩也存在各自的局限，不是不良反應較大(如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥)，就是有成癮性(如類(lèi)鎮痛藥)，不能完全解決患者的實(shí)際需求和臨床困境^[2,3]。此時(shí)，我的創(chuàng )造者敏銳地察覺(jué)到，破局的希望依然在我們鈣離子通道 α2-δ 亞基調節劑家族，我們不僅可以針對神經(jīng)痛的發(fā)病機制阻斷痛覺(jué)信號，還具有良好選擇性、耐受性，且不易成癮^[2-5]。

于是，為了尋找能使中國人群獲益的 CNS 鈣離子通道 α2-δ 亞基調節劑，我的創(chuàng )造者們發(fā)起了十年沖鋒。2014 年 12 月，海思科醫藥集團就進(jìn)行篩選立項，志在研發(fā)有效性及安全性更佳的普瑞巴林迭代鎮痛新藥，為我的出生邁出了堅實(shí)的一步。

我的出世：迷霧重重，撥云見(jiàn)日，并三環(huán)籠狀結構煉成了

聽(tīng)我的哥哥姐姐們講述，我來(lái)到這個(gè)世界的過(guò)程是一段艱辛往事。首先，我們這一支家庭成員體重(分子量)都太小了，只有 200 左右，可供研究、設計和改動(dòng)的靶點(diǎn)太少。彼時(shí)，能夠參考的藥物化學(xué)文獻也很少，可總結的藥物構效關(guān)系(SAR)極其有限，需要投入大量人力物力去合成足夠多的新產(chǎn)物，才有可能從茫茫「人」海中找到那個(gè)獨特的「我」。我們這一支還有個(gè)特點(diǎn)是基本沒(méi)有紫外吸收，這導致創(chuàng )造者想要對我們進(jìn)行分析和純化的難度都大大提高，很難做到滿(mǎn)意的純度。

那段日子，我的創(chuàng )造者們就好像在重重迷霧中摸黑探索，只能沉下心來(lái)，一邊不停做實(shí)驗，一邊在全球前沿藥化文獻中尋找方向。他們了解到，藥物結構的環(huán)系可以增加分子剛性，增強靶點(diǎn)親和力，進(jìn)而改善成藥性。受此啟發(fā)，對普瑞巴林的開(kāi)環(huán)結構進(jìn)行成環(huán)修飾，然而結果并不理想：得到的 20 多個(gè)單環(huán)結構分子半抑制濃度(IC50)均大于 1 μM，對鈣離子通道 α2-δ 亞基的靶點(diǎn)親和力較低。難道，這條路從一開(kāi)始就走錯了?

好在功夫不負有心人，一位創(chuàng )造者在日常文獻學(xué)習中，偶然發(fā)現了我的一個(gè)「近親表姐」，離找到我已經(jīng)很近了!我的團隊還在實(shí)驗室發(fā)現，在普瑞巴林的結構中加入并環(huán)結構，得到的雙并環(huán)，可進(jìn)一步提升分子剛性、靶點(diǎn)親和力和生物利用度;而在雙并環(huán)基礎上增加環(huán)系得到新穎的并三環(huán)籠狀結構，并在此基礎上繼續優(yōu)化增加1個(gè)“奇妙的”碳原子。此時(shí)是 2016 年 5 月，我，HSK16149，隆重登場(chǎng)!

圖 1 我的肖像^[6]

相比開(kāi)環(huán)結構，并三環(huán)籠狀結構的我身體更結實(shí)(分子剛性增加);測試顯示我的藥理活性、靶點(diǎn)親和力、生物利用度及中樞安全性比我的兄弟姐妹們大幅提高，我的 IC50 達到3.96 nM^[6]。據說(shuō)，當時(shí)連從業(yè)數十年的 CDE 資深專(zhuān)家，剛見(jiàn)到我的模樣都驚訝了——他從來(lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這樣的并三環(huán)籠狀結構，為此還邀請我的創(chuàng )造者赴京探討呢!這對于身經(jīng)百戰的藥化專(zhuān)家來(lái)說(shuō)也是一項殊榮。

我的成長(cháng)：彎道超車(chē)、后來(lái)居上，我是如何狂飆 19 個(gè)月

我的誕生讓整個(gè)團隊都振奮起來(lái)，但是此時(shí)離我能夠實(shí)現造福 DPNP 患者的使命還有很長(cháng)一段路要走，以及很多考驗要通過(guò)。我必須盡快成長(cháng)。在「人生」第一輪大考中，我終于有機會(huì )與「老大哥」在臨床前研究里同臺競技：

l 放射性配體受體結合試驗顯示，我的體外受體結合活性是「大哥」的 23 倍^[6];

l 在鏈脲霉素誘導糖尿病疼痛模型中，我的起效劑量為 3 mg/kg，「大哥」的起效劑量為 10 mg/kg [6](圖 2);

l 大鼠轉棒模型試驗顯示，我引起中樞副作用的起效劑量為 100 mg/kg，「大哥」的起效劑量為 30 mg/kg，故而我具有 3 倍于「大哥」的中樞安全性^[6]。

圖 2 我的起效劑量 VS.「大哥」^[6]

2018 年 8 月，我帶著(zhù)自己的第一輪考試成績(jì)，向我們藥物界的「高等學(xué)府」NMPA CDE 申請參加我人生中第二輪大考——Ⅰ 期臨床試驗。

同年 12 月，經(jīng)過(guò)「高等學(xué)府」批準，我進(jìn)入了 Ⅰ 期臨床試驗的考場(chǎng)，可是難題又擺在眼前——用于人體時(shí)，我的適宜治療劑量是多少呢?我的特殊出身(鈣離子通道調節劑)注定了我沒(méi)有藥效學(xué)標志物，很難確定適宜臨床劑量。但關(guān)關(guān)難過(guò)，關(guān)關(guān)過(guò)。劑量問(wèn)題容不得絲毫含糊，我經(jīng)過(guò)千錘百煉的重重考驗，終于得到了 4 個(gè)相對合適的劑量，還有一個(gè)重大發(fā)現：我進(jìn)入體內可快速吸收，健康人單次口服 40 mg 后，最大濃度時(shí)間(Tmax)為 1.9 h^[7]。于是我向「高等學(xué)府」申請進(jìn)入下一輪大考——那就是 Ⅱ/Ⅲ 臨床試驗。

在申請參考后，我又經(jīng)歷了漫長(cháng)的等待，直到 2020 年 9 月我才通過(guò)考前必經(jīng)的醫學(xué)審查，此時(shí)我已落后于同賽道上另一個(gè)小伙伴「邁瑞巴林」16 個(gè)月了。但我和團隊并不氣餒，日夜兼程地追趕。

2020 年 12 月，在我的呼喚下，前來(lái)幫助我考試的第一例病人入組(FPI)，我和「邁瑞巴林」的差距小小地追上了一個(gè)月;2022 年 7 月，隨著(zhù)幫助我考試的最后一例病人出組(LPO)，我們的差距縮小到 6 個(gè)月;填寫(xiě)最后的答卷——總結報告時(shí)，我爭分奪秒，和對方幾乎同步遞交了閱卷申請(NDA);等拿到初步考試成績(jì)(藥品注冊批件)時(shí)，我在時(shí)間上已領(lǐng)先 3 個(gè)月。

我的成績(jì)：快速鎮痛、無(wú)需滴定，耐受性較好

為了探索我究竟能否完成鎮痛的任務(wù)，我的創(chuàng )造者們?yōu)槲医M織了這次大考——一項探索我在中國 DPNP 人群中療效與安全性的 Ⅱ/Ⅲ 期隨機、雙盲、對照、適應性設計研究。這是我的考試路徑：

圖 3 我的考試路徑

而我交出的答卷是：與安慰劑相比，經(jīng)我治療的患者從第 1 周起疼痛減輕。治療 13 周，在 40 mg/d 和 80 mg/d 兩個(gè)劑量下，與安慰劑相比，我的治療能夠顯著(zhù)降低 DPNP 患者的每日疼痛評分(ADPS)^[8](圖 4)。我在發(fā)揮作用時(shí)無(wú)需滴定劑量，便于臨床醫生靈活使用;對患者來(lái)說(shuō)服用也很方便。我也有一些失分項，治療中出現的不良事件(TEAE)這一題中，我的回答是可能有輕至中度 TEAE，主要是頭暈，但持續不久，無(wú)需額外治療^[8]。

圖 4 我的答卷^[8]

我的展望：繼續前行、不辱使命，幫助更多患者改善生活

DPNP 屬于發(fā)生相對較早的糖尿病并發(fā)癥，我國糖尿病病程 ≤5 年、合并 DPN 的 T2DM 患者中，高達 48.4% 會(huì )合并 DPNP^[1]。數千萬(wàn)糖尿病患者正遭受著(zhù) DPNP 帶來(lái)的痛苦與折磨，疼痛會(huì )造成患者睡眠質(zhì)量低下、工作效率降低、生活質(zhì)量惡化，甚至引起焦慮、抑郁等其他精神心理問(wèn)題，并導致醫療負擔增加^[2,3]。患者亟需更有效的藥物。

我的問(wèn)世，填補了國內鈣離子通道 α2-δ 亞基調節劑治療 DPNP 的空白;而我的有效性和安全性證據均來(lái)自中國人群。我肩負的使命，是幫助更多患者減輕難言之痛，回歸正常生活;也促進(jìn)中國的自主創(chuàng )新藥物在全球發(fā)揮更大影響力。DPNP 是體現我治療價(jià)值的領(lǐng)域之一，未來(lái)在更廣泛的治療領(lǐng)域中，如帶狀皰疹相關(guān)疼痛、中樞性神經(jīng)痛、纖維肌痛、廣泛性焦慮、睡眠障礙等，我或將進(jìn)一步發(fā)揮自己的應用潛力;同時(shí)我也期待更多同樣優(yōu)秀的鎮痛界伙伴出現，攜手造福廣大患者。

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