相關(guān)疾病

惡性胸膜間皮瘤,惡性胸膜間皮瘤

適應癥

本品適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤.

不良反應

培美曲塞可以引起骨髓抑制包括中性粒細胞血小板減少和貧血骨髓抑制是常見(jiàn)的劑量限制性毒性

禁忌

禁用于對培美曲塞或藥品其他成份有嚴重過(guò)敏史的患者.

注意事項

1.接受培美曲塞治療同時(shí)應接受葉酸和維生素B的補充治療可以預防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應
2.所有準備接受培美曲塞治療的患者用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查和血生化檢查給藥后需監測血細胞最低點(diǎn)及恢復情況臨床研究時(shí)每周期的開(kāi)始第天和第天需檢查上述項目患者需在中性粒細胞≥/mm血小板≥,cells/mm肌酐清除率≥ml/min時(shí)才能開(kāi)始培美曲塞治療
3.培美曲塞只建議用0.9％的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解稀釋培美曲塞溶液配好后應用.
4.0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml靜脈滴注超過(guò)10分鐘
5.配好的培美曲塞溶液置于冰箱冷藏或置于室溫無(wú)需避光其物理及化學(xué)特性小時(shí)內保持穩定
6.禁用于對培美曲塞或藥品其他成分有嚴重過(guò)敏史的患者.

包裝

0.5g/瓶

類(lèi)型

處方藥

醫保

非醫保

外用藥

否

有效期

24個(gè)月

國家/地區

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠
根據培美曲塞的作用機制，妊娠婦女接受培美曲塞時(shí)可能會(huì )導致對胎兒的傷害。尚未在妊娠婦女中開(kāi)展充分的培美曲塞對照試驗。存小鼠中，培美曲塞有胚胎毒性、胎兒毒性和致畸性、在器官發(fā)生過(guò)程中，小鼠接受培美曲塞重復腹腔給藥，可導致鼠胎畸形（距骨和顱骨骨化不全；以mg/m2計，大約為推薦人靜脈給藥劑量的1/833）和腭裂（以mg/m2計，大約為推薦人靜脈給藥劑量的1/33）。胚胎毒性可表現為胚胎死亡增加和產(chǎn)仔數下降，如果在妊娠中使用培美曲塞，或如果患者在使用該藥過(guò)程中妊娠，應向患者告知對胎兒的潛在危險，應建議有生育可能的女性在培美曲塞治療過(guò)程中使用有效的避孕措施以避免妊娠。
哺乳期婦女
尚不清楚培美曲塞是否能從乳汁中分泌，南于許多藥物會(huì )從乳汁中分泌，而且培美曲塞可能會(huì )對哺乳嬰兒產(chǎn)生潛在的嚴重不良反心，在充分考慮藥物對母親的重要性后，應決定中止哺乳或中止藥物。

兒童用藥

在I期和II期臨床研究中，分別有32例和72例復發(fā)的實(shí)體瘤兒科患者接受了靜脈輸注培美曲塞（靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期，在每周期的第1天給藥）。所有患者在給藥前予以補充維生素B12、葉酸并給予地塞米松作為預治療。I期劑量遞增研究中確定的最大耐受劑量為1910mg/m2。該劑量（或12個(gè)月以下患者給予60mg/kg）在II期臨床研究中也得以評估，納入的兒童患者包括復發(fā)和頑同性骨肉瘤、尤文氏肉瘤/周?chē)窠?jīng)上皮樣瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、室管膜細胞瘤、髓母細胞瘤/幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤或非腦干的高

老人用藥

已知培美曲塞通過(guò)腎臟大量排泄，因此在腎功能損害患者中，發(fā)生不良藥物反應的風(fēng)險可能會(huì )升高。因為老年患者更可能會(huì )發(fā)生腎功能下降，應謹慎選擇劑量。建議在培美曲塞給藥時(shí)進(jìn)行腎功能監測。除對所有患者給予的減量建議外，不需要在65歲或以上患者中降低劑量（見(jiàn)【用法用量】）。
在非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療的臨床試驗中．37.7%的培美曲塞加順鉑治療患者的年齡≥65歲，這些患者中的3/4級嗜中性粒細胞減少多于年齡小于65歲的患者（分別為19.9%和12.2%）。在意向治療人群中的＜65歲患者中，總生存時(shí)間的HR為0.96(9

藥物相互作用

1.化療藥物-順鉑不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)，培美曲塞也對所有鉑類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
2.維生素－同時(shí)給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。
3.細胞色素P450酶對藥物代謝－體外肝微粒體蛋白中研究結果顯示，培美曲塞未導致通過(guò)CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒(méi)有進(jìn)行研究觀(guān)察培美曲塞對細胞色素P450同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），培美曲塞對任何酶均無(wú)明顯誘導作用。
4.阿司匹林－給予低到中等劑量（每6小時(shí)325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。
5.布洛芬－腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時(shí)，可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC增加約20%)。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。
6.培美曲塞主要通過(guò)腎小球濾過(guò)和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時(shí)給予對腎臟有危害的藥物會(huì )延遲培美曲塞的清除，同時(shí)給予增加腎小管負擔的其他藥物（如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。
7.對于腎臟功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時(shí)用藥（400mg，4次/日），但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，培美曲塞與布洛芬同時(shí)使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用培美曲塞治療前2天、用藥當天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類(lèi)抗炎藥。
8.長(cháng)半衰期的非甾體類(lèi)抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應用培美曲塞治療前5天、用藥當天和用藥后2天，也要中斷非甾體類(lèi)抗炎藥的治療。如果一定要應用非甾體類(lèi)抗炎藥，一定要密切監測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。

藥物過(guò)量

1.培美曲塞過(guò)量的報告很少。報告的毒性包括嗜中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。藥物過(guò)量的預期并發(fā)癥包括骨髓抑制，可表現為嗜中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。此外，也可見(jiàn)到伴或不伴發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。如果發(fā)生藥物過(guò)量，治療醫生應根據需要采取常規的支持治療措施。
2.在臨床試驗中，允許使用亞葉酸治療持續時(shí)間≥3天的CTC4級白細胞減少、持續時(shí)間≥3天的CTC4級嗜中性粒細胞減少，如果發(fā)生CTC4級血小板減少、3級血小板減少伴發(fā)的出血或3、4級粘膜炎，應立即使用亞葉酸治療。推薦靜脈使用亞葉酸的劑量和方案：100mg/m2靜脈給藥一次，然后為亞葉酸50mg/m2每6小時(shí)靜脈給藥一次，治療8天。
尚不清楚培美曲塞是否能通過(guò)透析清除。

藥物毒理

1.培美曲塞是一種多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，通過(guò)破壞細胞復制所必須的關(guān)鍵的葉酸依賴(lài)性代謝過(guò)程，從而抑制細胞復制。體外研究顯示，培美曲塞是通過(guò)抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶(GARFT)的活性發(fā)揮作用，這些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的關(guān)鍵性葉酸依賴(lài)性酶。培美曲塞通過(guò)還原型葉酸載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白轉運系統進(jìn)入細胞。一旦進(jìn)入細胞，培美曲塞就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于細胞內成為T(mén)S和CARFT的更有效的抑制劑。多谷氨酸化存腫瘤細胞內呈現時(shí)間和濃度依賴(lài)性過(guò)程，而在正常組織內程度相對較低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長(cháng)，從而也就延長(cháng)了藥物在腫瘤細胞內的作用時(shí)間。
2.臨床前試驗表明，培美曲塞在體外抑制間皮瘤細胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生長(cháng)。使用MSTO-211H間皮瘤細胞系進(jìn)行的試驗表明，培美曲塞與順鉑聯(lián)用具有協(xié)同作用。
3.對接受培美曲塞單藥治療，未接受葉酸和維生素B12的補充治療的患者，采用絕對中性粒細胞計數(ANC)進(jìn)行了群體荮效學(xué)分析。根據ANC最低值測量，血液學(xué)毒性的嚴重程度與培美曲塞全身暴露量或曲線(xiàn)下面積相關(guān)，研究中也發(fā)現，如果患者基線(xiàn)時(shí)的胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么ANC最低值更低。補充葉酸和維生素B可以降低這兩種物質(zhì)的濃度。經(jīng)過(guò)培美曲塞多周期治療后，培美曲塞暴露對ANC最低值沒(méi)有蓄積影響。
培美曲塞暴露量(AUC)為38.3-316.8μg·hr/mL，ANC下降至最低點(diǎn)的時(shí)問(wèn)約為8-9.6天。在相同暴露范圍內，經(jīng)過(guò)最低點(diǎn)后ANC在4.2-7.5天恢復至基線(xiàn)水平。
4.致癌性、致突變性、生育力損害
尚未開(kāi)展培美曲塞的致癌性研究：在小鼠骨髓體內微核試驗中，發(fā)現培美曲塞具有誘裂變性，但在多種體外試驗中（Ames試驗、CHO細胞分析），培美曲塞沒(méi)有致突變性；
雄性小鼠接受≥0.1mg/kg/天的靜脈給藥后（以mg/m2計，大約為人類(lèi)推薦劑量的1/1666），可導致生育力下降、精子減少和睪丸萎縮。
男性生育患者用藥見(jiàn)“注意事項”，女性患者用藥見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦女用藥”。

藥代動(dòng)力學(xué)

以下藥代信息來(lái)自國外人群研究結果。
1.吸收
在426例不同實(shí)體瘤癌癥患者中，評估了培美曲塞單藥劑量范圍為0.2-838mg/m210分鐘以上靜脈輸注后的藥代動(dòng)力學(xué)。培美曲塞的總全身暴露量(AUC)和血漿峰濃度(Cmax)的升高與劑量成比例。經(jīng)多個(gè)治療周期后，培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有變化。
2.分布
培美曲塞的穩態(tài)分布容積為16.1升。體外試驗表明，培美曲塞的血漿蛋白結合率約為81%，且不受腎功能損害程度的影響。
3.代謝和排泄
培美曲塞代謝程度不高，主要通過(guò)腎臟由尿清除，在給藥后前24小時(shí)內，70%-90%的劑量以原形回收。當腎功能下降時(shí)，清除率下降，暴露量(AUC)升高。在腎功能正常（肌酐清除率90mL/min）的患者中，培美曲塞的總全身清除率為91.8mL/min，消除半衰期為3.5小時(shí)。
4.在對照試驗和單臂試驗中的大約400例患者中，研究了特殊人群中的培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)。
(1)年齡影響
在26-80歲范圍內，沒(méi)有觀(guān)察到年齡對培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
(2)性別影響
男、女患者的培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有差異。
(3)種族影響
在高加索人和非洲裔患者之間培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)是相似的。尚無(wú)足夠數據比較其它種族組間的藥代動(dòng)力學(xué)。
(4)肝功能不全的影響
AST、ALT或總膽紅素升高對培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。但尚未在肝功能損害患者中進(jìn)行研究。
(5)腎功能不全的影響
在培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)分析中包括了127例腎功能下降的患者。當腎功能下降時(shí)，培美曲塞的血漿清除率下降，并導致全身暴露量升高。與肌酐清除率為100mL/min的患者相比，肌酐清除率為45、50和80mL/min的患者的培美曲塞的全身總暴露量(AUC)分別升高65%、54%和13%（見(jiàn)【注意事項】和【用法用量】）。
5.兒童患者
(1)布洛芬的影響
在腎功能正常的患者中，布洛芬400mg每日4次給藥可使培美曲塞的清除率降低大約20%(AUC升高20%)。尚不清楚更大劑量布洛芬對培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)的影響（見(jiàn)【藥物相互作用】）。
(2)阿司匹林的影響
服用低、中劑量的阿司匹林（325mg每6小時(shí)一次）不影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。尚不清楚更大劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
(3)順鉑的影響
順鉑不影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)，培美曲塞也不影響總鉑的藥代動(dòng)力學(xué)。
(4)維生素的影響
合并使用口服葉酸或肌肉注射B12不影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。
6.經(jīng)細胞色素P450酶代謝的藥物
根據人肝微粒體體外試驗結果預測，對于經(jīng)CYP3A、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2代謝的藥物的代謝性清除，培美曲塞不會(huì )產(chǎn)生具有臨床意義抑制作用。

貯藏

遮光，密封，干燥陰涼處（不超過(guò)20℃）保存。

執行標準

YBH02182011

用法用量

培美曲塞聯(lián)合順鉑的推薦劑量為每21天500mg/m2,滴注10分鐘,順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過(guò)2小時(shí),應在培美曲塞給藥結束30分鐘后再給予順鉑滴注.接受順鉑治療要有水化方案