相關疾病

惡性胸膜間皮瘤

適應癥

本品聯(lián)合順鉑用于治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

不良反應

尚不明確。

禁忌

尚不明確。

注意事項

1.本品應在有抗腫瘤藥物應用經(jīng)驗的合格醫(yī)師指導下使用。
2.應在有足夠診斷與治療技術的醫(yī)療機構進行本品治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時處理。
3.臨床研究中看到的治療相關不良反應均是可以恢復的。
4.給藥前未給予類皮質激素預處理的患者易出現(xiàn)皮疹。
5.地塞米松（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發(fā)生率及嚴重程度。
6.本品是否導致體液儲留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液儲留患者，可以考慮本品用藥前進行體腔積液引流。
7.主要通過尿路以原藥形式排除體外。如果患者肌酐清除率345mL/min，本品ò無需劑量調(diào)整。對于肌酐清除率<45mL/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率<45mL/min的患者，不應給予本品治療。(參見[用法用量]中的“推薦劑量調(diào)整方法”)。
8.臨床研究中，曾有一位嚴重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維生素B12補充治療，接受單藥本品治療后，死于藥物相關毒性。

包裝

盒裝

外用藥

否

有效期

24個月

國家/地區(qū)

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.妊娠婦女接受本品治療可能對胎兒有害。妊娠6天—15天的小鼠，靜脈予以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15mg/m2)培美曲塞，有胎兒毒性并能致畸。
2.給予小鼠0.2mg/kg劑量(大約為人類推薦劑量的1/833)培美曲塞即可引起胎兒畸形(距骨和頭顱骨的不完全骨化)，5mg/kg時可導致腭裂(相當于人類推薦劑量的1/33)。
3.胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加，同時胚胎發(fā)育遲緩。沒有有關妊娠婦女接受本品治療的研究，因為建議患者避孕。如果在妊娠期間使用了本品或患者在使用本品期間懷孕，應告之可能對胎兒的潛在危險。

老人用藥

按照所有患者的劑量調(diào)整方法進行，無需特殊方案(參見[藥代動力學]中特殊人群部分)。

藥物相互作用

1.化療藥物—順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學無影響。
2.維生素—同時給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動力學。
3.細胞色素P450酶對藥物代謝—體外肝臟微球蛋白預測研究結果顯示，培美曲塞未導致通過CYP3A酶,CYP2D6酶,CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細胞色素P450同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），本品對任何酶均無明顯誘導作用。
4.阿司匹林—給予低到中等劑量(每6小時325mg)的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學。高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。
5.布洛芬—腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。
6.本品主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲本品的清除，同時給予增加腎小管負擔的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲本品的清除。
7.對于腎臟功能正常（肌酐清除率的患者380ml/min）的患者，本品可以和布洛芬同時用藥(400mg,4次/日)，但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，本品與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用本品治療前2天、用藥當天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
8.長半衰期的非甾體類抗炎藥與本品潛在相互作用，目前還不確定。但在應用本品治療前5天、用藥當天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。

藥物過量

未進行該項實驗且無參考文獻。

藥物毒理

1.培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。
2.多谷氨酸存留于細胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑。
3.多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。
4.臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系的生長。間皮瘤細胞系MSTO?211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。
5.人群藥效學分析采用的指標是絕對中性粒細胞計數(shù)，此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補充治療。
5.通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發(fā)生的嚴重程度，結果發(fā)現(xiàn)其與本品全身給藥劑量呈負相關關系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細胞計數(shù)下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。
6.培美曲塞全身給藥后，中性粒細胞下降至最低點的時間約為8-9.6天，經(jīng)過最低點后，中性粒細胞計數(shù)恢復至基線水平的時間為4.2-7.5天。
7.遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（Ames測定，CHO細胞測定）均未顯示致突變作用。
8.生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量（相當于人類推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導致生育能力下降、過少和睪丸萎縮。

藥代動力學

1.培美曲塞藥代動力學評價在426例多種腫瘤類型的患者中進行，采用單藥治療，劑量為0.2-838mg/m2，10分鐘靜脈內(nèi)給藥。
2.培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內(nèi)，70%-90%的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。
3.培美曲塞總體清除率為91.8mL/min(肌酐清除率是90mL/min)，對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3.5小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內(nèi)劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和最高血漿濃度(Cmax)。會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學參數(shù)。
4.培美曲塞呈現(xiàn)一穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。
5.體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結合率約為81%，且不受腎功能影響。

貯藏

密封，置陰涼處。

用法用量

1.應該在有抗腫瘤化療應用經(jīng)驗的合格醫(yī)師的指導下使用。
2.本品只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注準備”的說明進行。
3.惡性胸膜間皮瘤：本品聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2滴注本品超過10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時，應在本品給藥結束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。
4.預服藥物：皮質—未預服皮質藥物的患者，應用本品皮疹發(fā)生率較高。預服地塞米松(或相似藥物)可以降低皮膚反應的發(fā)生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3天。
5.維生素補充：為了減少毒性反應，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑。
6.服用時間：第一次給予本品治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次本品給藥后21天可停服。患者還需在第一次本品給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與本品用藥在同一天進行。
7.葉酸給藥劑量：350-1000ug,常用劑量是400ug；維生素B12劑量1000ug。