2型糖尿病,非胰島素依賴(lài)性糖尿病

1.本品對于2型糖尿病（非胰島素依賴(lài)性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿(mǎn)意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。
2.2型糖尿病的控制還應包括營(yíng)養咨詢(xún)、必要的減肥和體育鍛煉。這些努力不僅在2型糖尿病的初始治療時(shí)很重要，在藥物維持治療時(shí)也是如此。

在世界范圍內的臨床試驗中，超過(guò)3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進(jìn)行的臨床試驗中，超過(guò)2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過(guò)1100名病人療程達6個(gè)月或以上，超過(guò)450名病人療程達1年或更久。鹽酸吡格列酮與磺脲（N=373），二甲雙胍（N=168）或胰島素（N=379）合用時(shí)，臨床不良反應類(lèi)型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率增加（吡格列酮:15%，安慰劑:7%）。由于不良反應（除高糖血癥外）退出臨床試驗的發(fā)生率，安慰劑組（2.8%）與鹽酸吡格列酮組（3.3%）相仿。與磺脲或胰島素合用時(shí)，曾有病人出現輕至中度低血糖。與一磺脲類(lèi)藥物合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1%，鹽酸吡格列酮組為2%。與胰島素合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15%（參見(jiàn)【注意事項】，一般，低血糖癥）。在美國進(jìn)行的雙盲研究顯示，單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0%，安慰劑治療病人為0.0%。與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮貧血發(fā)生率為1.6%，安慰劑治療病人為1.6%。與磺脲合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為0.3%，安慰劑治療病人為1.6%，與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.2％，安慰劑治療病人為0.0％。在美國進(jìn)行的所有臨床試驗均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高。單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮組4.8%病人有水腫，安慰劑組為1.2%。與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率最高（鹽酸吡格列酮治療組為15.3%，安慰劑組為7.0%）。所有病例均僅為輕或中度（參見(jiàn)【注意事項】，一般，水腫）。實(shí)驗室異常。血液學(xué):鹽酸吡格列酮可能會(huì )使血紅蛋白和紅細胞壓積下降。就全部臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此類(lèi)變化出現在治療最初的4到12周時(shí)，之后相對平穩。這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關(guān)，目前尚未發(fā)現有重要的臨床血液學(xué)意義。血清轉氨酶水平:在美國進(jìn)行的安慰劑對照臨床試驗中，1526個(gè)鹽酸吡格列酮治療病人有4名（0.26%），793個(gè)安慰劑治療病人有2名（0.25%），ALT≥3倍正常高限。在美國進(jìn)行的所有臨床研究中，2561名鹽酸吡格列酮治療病人有11名（0.43%）ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪(fǎng)值的病人升高都為可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪(fǎng)視時(shí)膽紅素，AST，ALT，堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線(xiàn)測定時(shí)的均值。在美國，因為肝功能異常退出臨床試驗的病人不足0.12%。在知情同意的臨床試驗中，未見(jiàn)導致肝衰竭的體質(zhì)特異物反應（參見(jiàn)【注意事項】，一般，對肝臟的影響）。CPK水平:臨床試驗中進(jìn)行必要的實(shí)驗室檢查時(shí)，曾觀(guān)察到散發(fā)，短暫的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出現過(guò)一次，單獨的CPK升高（超過(guò)正常上限10倍，數值為2150到8610）。7位病人中，5位繼續接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗結束后出現CPK升高的。這些升高均得以恢復，且無(wú)明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚未明確。

鹽酸吡格列酮禁用于對本品以及本品中任何成分過(guò)敏的病人。

一般鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用，故不應用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。

15mg*14片/盒

處方藥

醫保乙類(lèi)

否

24個(gè)月

國產(chǎn)

妊娠類(lèi)型C。在器官發(fā)生過(guò)程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克（基于毫克/米2，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍），未見(jiàn)吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達30毫克/千克/日和以上（基于毫克/米2，約相當于10倍人最大推薦口服劑量）時(shí)，可觀(guān)察到過(guò)期產(chǎn)和胚胎毒性（表現為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降）。在大鼠的后代中，未見(jiàn)功能性或行為毒性。兔口服劑量達160毫克/千克（基于毫克/米2，約相當于人最大推薦口服劑量的40倍）時(shí)，可觀(guān)察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上劑量（基于毫克/米2，約為人最大推薦口服劑量的2倍）時(shí)，其后代體重下降，出現出生后發(fā)育遲緩。在女性方面，尚無(wú)足夠且控制良好的研究。只有當對胎兒潛在的好處超過(guò)潛在風(fēng)險時(shí)，才應在孕期使用鹽酸吡格列酮。因為現有數據強烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率﹑死亡率升高相關(guān)，大部分專(zhuān)家建議，懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。哺乳期母親在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因為許多藥物可分泌入乳汁，所以鹽酸吡格列酮不應用于哺乳的婦女。

兒童使用鹽酸吡格列酮是否安全﹑有效尚無(wú)定論。

在安慰劑對照的鹽酸吡格列酮臨床試驗中，約有500名病人年齡在65歲或以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這些病人和年輕病人之間無(wú)顯著(zhù)差別。

口服避孕藥：同時(shí)應用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、炔諾酮的口服避孕藥時(shí)，二者的血漿濃度都會(huì )降低約30%，這可能會(huì )使避孕作用消失。同時(shí)應用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)尚未進(jìn)行。所以，對于同時(shí)使用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的病人，避孕應更謹慎。格列吡嗪：對于健康受試者，同時(shí)應用鹽酸吡格列酮（45毫克1次/日）和格列吡嗪（5.0毫克1次/日）共7日，未改變格列吡嗪的穩態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)指標。地高辛：對于健康受試者，同時(shí)應用鹽酸吡格列酮（45毫克1次/日）和地高辛（0.25毫克1次/日）共7日，未改變地高辛的穩態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)指標。華法令：對于健康受試者，同時(shí)應用鹽酸吡格列酮（45毫克1次/日）和華法令，未改變華法令的穩態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)指標。而且，接受長(cháng)期華法令治療的病人，服用鹽酸吡格列酮不會(huì )對凝血酶原時(shí)間產(chǎn)生有臨床意義的影響。二甲雙胍：對于健康受試者，服用7日鹽酸吡格列酮（45毫克1次/日）后，再同時(shí)予二甲雙胍（1000毫克）和鹽酸吡格列酮（45毫克），未改變二甲雙胍的單劑藥代動(dòng)力學(xué)指標。吡格列酮的代謝需細胞色素P450的CYP3A4同功形式。需此酶代謝的藥物還有：紅霉素、阿司咪唑、鈣通道阻滯劑、西沙必利、腎上腺皮質(zhì)激素、、HMG-CoA還原酶抑制劑、tacrolimus、、trimetrexate等，抑制此酶的藥物有：酮康唑、伊曲康唑等。鹽酸吡格列酮與上述藥物的相互作用尚未進(jìn)行特定的、正式的藥代動(dòng)力學(xué)試驗。在體外，酮康唑顯著(zhù)抑制吡格列酮的代謝。由于尚需收集更多數據，同時(shí)服用酮康唑和鹽酸吡格列酮的病人應更頻繁的評估血糖控制。

尚未明確。

藥理作用
本品屬噻唑烷二酮類(lèi)口服抗糖尿病藥，為高選擇性過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）的激動(dòng)劑，通過(guò)提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從而調節胰島素應答基因的轉錄，控制血糖的生成、轉運和利用。
毒理研究
重復給藥毒性：小鼠（100mg/kg）、大鼠（≥4mg/kg）和犬（3mg/kg）經(jīng)口重復給予本品（按體表面積折算，分別相當于臨床推薦最大劑量的11、1和2倍），均發(fā)現心臟增大。在大鼠經(jīng)口給藥1年的試驗中，160mg/kg/日（按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的35倍）組動(dòng)物發(fā)生明顯的心臟功能衰竭，從而導致與給藥相關(guān)的動(dòng)物提前死亡。猴口服本品劑量≥8.9mg/kg（按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的4倍）13周，也發(fā)現心臟增大，但給藥52周，劑量達32mg/kg（按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的13倍）卻未見(jiàn)心臟增大。
遺傳毒性：Ames試驗、哺乳動(dòng)物細胞正向基因突變試驗（CHO/HPRT和AS52/XPRT）、CHL細胞體外細胞遺傳學(xué)試驗、非程序性DNA合成試驗和體內微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：在交配前及整個(gè)妊娠期，每日經(jīng)口給予本品劑量達40mg/kg/日（按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的9倍），對雌、雄大鼠的生育力未見(jiàn)不良影響。在器官形成期經(jīng)口給藥，大鼠劑量達80mg/kg/日、家兔達160mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當于臨床推薦最大劑量的17和40倍），均未見(jiàn)致畸性。大鼠經(jīng)口給藥劑量≥40mg/kg/日，可見(jiàn)分娩延遲和胚胎毒性，表現為著(zhù)床后丟失率增加、發(fā)育延遲和低出生體重。對仔鼠的功能和行為未見(jiàn)毒性反應。家兔經(jīng)口給藥劑量為160mg/kg時(shí)，可見(jiàn)胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量為160mg/kg時(shí)，可見(jiàn)胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量≥10mg/kg（按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的2倍），仔鼠出生后發(fā)育延遲（體重下降）。
致癌性：用雌、雄大鼠進(jìn)行了一項為期2年的致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量達63mg/kg/日（按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的14倍），結果顯示，除膀胱外，其他器官未出現給藥所致的腫瘤。給藥劑量≥4mg/kg/日（按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等）時(shí)，在雄性大鼠體內發(fā)現良性和/或惡性過(guò)渡性細胞腫瘤。這些結果與人之間的相關(guān)性尚不清楚。用雌、雄小鼠進(jìn)行了為期2年致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量達100mg/kg/日（按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的11倍），結果任何器官均未出現因給藥所致的腫瘤。在對臨床試驗中接受本品一年的1800多名患者進(jìn)行的尿細胞學(xué)前瞻性評價(jià)中，未發(fā)現膀胱腫瘤。

據國外文獻報道
1次/日口服給藥24小時(shí)后，總吡格列酮（吡格列酮和其活性代謝產(chǎn)物）血清濃度仍比較高。7天內，吡格列酮和總吡格列酮達到穩態(tài)血清濃度。穩態(tài)時(shí)，吡格列酮的兩個(gè)有藥理活性的代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物Ⅲ（M–Ⅲ）和Ⅳ（M–Ⅳ）,血清濃度達到或超過(guò)吡格列酮的水平。在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮占總吡格列酮峰濃度的30%～50%，占血清濃度—時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）的20%～25%。
分別給藥15mg/日（相當于1片/日）及30mg/日（相當于2片/日），吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度（Cmax）、AUC和血清谷濃度（Cmin）均成比例增加。而以60mg/日（相當于4片/日）給藥時(shí)，吡格列酮和總吡格列酮的增長(cháng)略低于此比例。
吸收：口服給藥后，空腹情況下，30分鐘后可在血清中測到吡格列酮，2小時(shí)后達到峰濃度。食物會(huì )將峰濃度時(shí)間推遲到3～4小時(shí)，但不改變吸收率。
分布：?jiǎn)蝿┝拷o藥后吡格列酮的平均表觀(guān)分布容積（Vd/F）是0.63±0.41（平均值±標準差）升/千克體重。在人血清中，吡格列酮蛋白結合率很高（>99%），主要結合于血清白蛋白，也與其他血清蛋白結合，但親和力低。代謝物M–Ⅲ和M–Ⅳ與血清白蛋白的結合率也很高（>98%）。
代謝：吡格列酮通過(guò)羥基化和氧化作用代謝，代謝產(chǎn)物也部分轉化為葡萄糖醛酸或結合物。在2型糖尿病動(dòng)物模型中，代謝產(chǎn)物M–Ⅱ、M–Ⅳ（吡格列酮的羥基化衍生物）和M–Ⅲ（吡格列酮的酮代謝產(chǎn)物）均有藥理活性。在多次給藥后，人血清中主要的藥物形式除吡格列酮外，還有M–Ⅲ和M–Ⅳ。穩態(tài)時(shí)，在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮均占血清總峰濃度的30%～50%和總AUC的20%～25%。
當與表達人的P450或人肝微粒體一起孵育時(shí)，吡格列酮主要形成M–Ⅳ，也生成少量的M–Ⅱ。在吡格列酮肝代謝中，細胞色素P450的主要同功酶為CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的CYP1A1也參與代謝。在體外等摩爾濃度時(shí)，酮康唑可抑制達85%的吡格列酮經(jīng)肝代謝。與人P450肝微粒體孵育時(shí)，吡格列酮并不抑制P450活性。尚未進(jìn)行人體內的研究確定吡格列酮是否可誘導CYP3A4生成。
排泄和清除：空腹給藥后，約相當于15%到30%劑量的吡格列酮在尿中出現。排泄藥物主要是代謝產(chǎn)物及其結合物，而腎對吡格列酮的清除可忽略。據研究，大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除。
吡格列酮和總吡格列酮的平均血清半衰期分別為3～7小時(shí)和16～24小時(shí)。計算出的吡格列酮表觀(guān)清除率（CL/F）為5～7升/小時(shí)。
特殊人群
腎功能不全：在中度（肌肝清除率30-60毫升/分鐘）至重度（肌肝清除率<30毫升/分鐘）腎功能不全的病人中，吡格列酮、M–Ⅲ和M–Ⅳ的血清清除半衰期與在正常人中的相同。腎功能不全患者用藥無(wú)須調整。
肝功能不全：與正常對照相比，肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）患者吡格列酮和總吡格列酮平均峰濃度降低約45%，而平均AUC值不變。
如患者有活動(dòng)性肝疾病的臨床證據或血清轉氨酶(ALT)水平超過(guò)正常高限的2.5倍時(shí)，不應用鹽酸吡格列酮治療。
老年人：與年輕人比，健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度無(wú)明顯變化，AUC值略高，最終半衰期略長(cháng)。這些變化沒(méi)有什么重要的臨床意義。
兒童：尚無(wú)兒童的藥代動(dòng)力學(xué)數據。
性別：女性中，平均Cmax和AUC值增加20%到60%。無(wú)論單獨用藥，還是與磺脲類(lèi)、二甲雙胍或胰島素合用，在男性和女性中，鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制。在對照臨床試驗中，糖化血紅蛋白，即血紅蛋白A1c(HbA1c)基線(xiàn)濃度的降低，女性比男性大一些（HbA1c均值的差別平均為0.5%）。為達到良好血糖控制，治療應個(gè)體化，但無(wú)須僅就性別差別而進(jìn)行劑量調整。
種族：尚未獲得不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)數據。

密封，在陰涼處保存。

WS1-(X-088)-2012Z

1.本品為分散片，使用時(shí)將其加入適量水中，攪拌均勻分散后服用，也可直接用水送服。
2.鹽酸吡格列酮應每日服用一次，服藥與進(jìn)食無(wú)關(guān)。糖尿病治療應個(gè)體化。
3.治療反應用HbA1C評價(jià)更理想，與單用FBG相比，它是評價(jià)長(cháng)期血糖控制的更好指標。HbA1C反映了過(guò)去2到3個(gè)月的血糖情況。臨床應用時(shí)，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應足夠長(cháng)（3個(gè)月），以評價(jià)HbA1C的改變。
4.單藥治療：?jiǎn)斡蔑嬍晨刂坪腕w育鍛煉不足以控制血糖時(shí)，可進(jìn)行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量可為每次15毫克或30毫克，1次/日。如對初始劑量反應不佳，可加量至每次45毫克，1次/日。如患者對單藥治療反應不佳，應考慮聯(lián)合用藥。
5.聯(lián)合治療：
(1)磺脲類(lèi)藥物：與磺脲類(lèi)藥物合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每次15毫克或30毫克，1次/日。當開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，磺脲類(lèi)劑量可維持不變。當病人發(fā)生低血糖時(shí)，應減少磺脲類(lèi)藥物用量。
(2)二甲雙胍：與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每次15毫克或30毫克，1次/日。開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時(shí)，二甲雙胍無(wú)須降低劑量也不會(huì )引起低血糖。
(3)胰島素：與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每次15毫克或30毫克，1次/日。開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，胰島素用量可維持不變。對于聯(lián)用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當出現血糖濃度低至100毫克/分升以下時(shí)，可降低胰島素用量10%到25%。進(jìn)一步根據血糖結果進(jìn)行個(gè)體化調整。目前尚無(wú)鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類(lèi)藥物合用的數據。
6.最大推薦劑量：鹽酸吡格列酮劑量不應超過(guò)每次45毫克，1次/日，因為超過(guò)這一劑量的用藥尚未進(jìn)行安慰劑對照的臨床研究。劑量超過(guò)30毫克的聯(lián)合用藥也尚未進(jìn)行安慰劑對照的臨床研究。
7.對于腎功能不全的病人，劑量無(wú)須調整。
8.如治療開(kāi)始前，患者出現活動(dòng)性肝病的臨床表現或血清轉氨酶升高（ALT超過(guò)正常上限的2.5倍），就不應開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療前及治療中均應監測肝酶。
9.目前尚無(wú)鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數據，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。