天晴速樂(lè )

支氣管哮喘,慢性氣管炎,喘息型支氣管炎,肺氣腫,氣道阻塞性疾病,哮喘

用于治療支氣管哮喘、慢性氣管炎、喘息型支氣管炎、肺氣腫等氣道阻塞性疾病所引起的呼吸困難。尤其適用于需要長(cháng)期服用腎上腺素β2受體激動(dòng)藥的患者和夜間發(fā)作型的哮喘患者。

1.概述在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗中，最經(jīng)常發(fā)生的不良反應為口干。大約14％的患者發(fā)生口干。口干反應通常較輕微且隨著(zhù)持續治療該反應會(huì )消失。
2.下表所列的是該種不良反應的報告率，這些資料來(lái)自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗（根據WHO器官系統分級）不良反應頻率全身過(guò)敏反應：少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）胃腸道系統失常：口干非常常見(jiàn)（即＞10%）便秘常見(jiàn)（即＞1%，＜10%）心率和節律失常：心動(dòng)過(guò)速少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）心悸少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）抵抗力系統失常：念珠菌感染常見(jiàn)（即＞1%，＜10%）呼吸系統失常：鼻竇炎常見(jiàn)（即＞1%，＜10%）咽炎常見(jiàn)（即＞1%，＜10%）泌尿系統失常：排尿困難少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）尿潴留少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）所有列為常見(jiàn)的不良事件均指與安慰劑組相比報導發(fā)生頻率超過(guò)1%至2%。上市后經(jīng)驗:已收到關(guān)于惡心、聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應報告。
3.關(guān)于個(gè)別嚴重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應COPD患者抗膽堿能治療最常見(jiàn)的不良反應為口干。大部分病例口干癥狀較輕微。總的來(lái)說(shuō)，口干發(fā)生在治療后的第3至第5周。口干癥狀通常在患者持續治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗中，因口干不良反應而終止試驗的有3名患者（占總治療患者數的0.3%）。在用藥1年的臨床試驗中，個(gè)別病例所報告的嚴重且持續的不良反應為便秘和尿潴留。尿潴留只見(jiàn)于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。應用噻托溴銨后有個(gè)別病例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速和房顫，通常見(jiàn)于易感病人。和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導致的支氣管痙攣。自發(fā)性不良反應報告的過(guò)敏反應包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。
4.不良反應的藥理學(xué)分類(lèi)有許多器官系統和功能是受副交感神經(jīng)系統控制的，因此易受抗膽堿能制劑的影響。全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反應包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴銨患者可能發(fā)生上呼吸道刺激現象。口干和便秘的發(fā)生率隨年齡增長(cháng)而增加。

1.禁用于對噻托溴銨或本品所含有其它成分如乳糖過(guò)敏者。
2.禁用于對阿托品或阿托品衍生物過(guò)敏者。

1.18歲以下患者不推薦使用本品。
2.窄角型青光眼、前列腺增生、膀胱頸梗阻者及妊娠、哺乳期婦女慎用。
3.本品作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不能用作支氣管痙攣急性發(fā)作的搶救治療藥物使用。
4.中、重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者,使用本品時(shí)應監控。
5.吸入本品后可能發(fā)生過(guò)敏反應。
6.長(cháng)期應用本品可引起齲齒。
7.須注意避免將本品弄入眼內，否則可引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺(jué)暈輪或彩色影象并伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀；如果出現窄角型青光眼的征象，應立即停止使用。

18μg*30粒/盒

處方藥

醫保乙類(lèi)

否

暫定24個(gè)月

國產(chǎn)

對于噻托溴銨來(lái)說(shuō)，沒(méi)有關(guān)于妊娠狀態(tài)下用藥的臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗研究顯示出與母體相關(guān)的生殖毒性。沒(méi)有關(guān)于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據對哺乳期嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。因此，噻托溴銨不應用于妊娠或哺乳期婦女，除非預期的利益超過(guò)可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來(lái)的危險。

尚沒(méi)有兒科患者應用噻托溴銨的經(jīng)驗，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。

老年患者可以按推薦劑量使用本品。

盡管未進(jìn)行過(guò)正式的藥物相互作用研究，但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時(shí)使用未發(fā)現不良反應，這些藥物包括擬交感神經(jīng)作用的支氣管擴張劑、甲基黃嘌呤與口服或吸入性甾體類(lèi)藥物等，為通常用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）的藥物。噻托溴銨與其它抗膽堿能藥物合用未進(jìn)行過(guò)研究，因此不推薦與其它抗膽堿能藥物合用。

高劑量的噻托溴銨可引起抗膽堿能的癥狀和體征。然而，健康志愿者單次吸入達340微克的噻托溴銨后未出現全身性的抗膽堿能不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170微克噻托溴銨，用藥7天，除口干，未見(jiàn)其它相關(guān)不良反應。在對慢性阻塞性肺病（COPD）患者進(jìn)行的多劑量研究中，當用每日最高劑量為43微克的噻托溴銨治療4周后，未觀(guān)察到顯著(zhù)的不良反應。由于疏忽而經(jīng)口服入噻托溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

1.藥理作用噻托溴銨為長(cháng)效的抗膽堿能藥物，它對五種膽堿受體（M1-M5）具有相似的親和性。
2.通過(guò)和平滑肌上的M3受體結合產(chǎn)生對支氣管平滑肌的擴張作用。這種作用具有競爭性和可逆性。
3.體內、體外研究顯示本品具有劑量依賴(lài)性的、可持續24h的抑制乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮作用。
4.本品對支氣管的擴張作用具有突出的定位選擇性。
5.毒理研究生殖毒性：大鼠吸入劑量達1.689mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對生育力未見(jiàn)影響。
6.大鼠吸入劑量達0.078mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產(chǎn)，活胎數量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達0.4mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見(jiàn)這種作用。
7.遺傳毒性：本品細菌基因突變試驗、V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結果均為陰性。致癌性：大鼠吸入本品劑量達0.059mg/kg/d（按體表面積計算，相當于臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品劑量達0.145mg/kg/d（按體表面積計算，相當于臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品劑量達0.002mg/kg/d（按體表面積計算，相當于臨床日推薦劑量的0.5倍）101周，未觀(guān)察到致癌作用。

1.概述噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來(lái)的。
2.活性成分的特性
(1)吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后，測得的絕對生物利用度為19.5%，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據該藥的化學(xué)結構（四價(jià)銨化合物）和體外試驗結果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差（10-15%）。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2-3%。噻托溴銨在吸入5分鐘后達到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。
(2)分布：該藥與血漿蛋白結合率達72%，分布容積為32L/kg。在穩態(tài)時(shí)，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17-19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩態(tài)的血藥谷濃度為3-4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨不能通過(guò)血腦屏障。
(3)生物轉化：生物轉化的程度非常小,年輕健康志愿者靜注藥物后有74%的劑量以原型從腎臟排泄,從而證明了這一點(diǎn)。噻托溴銨是酯,經(jīng)非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，兩者均不能與毒蕈堿受體結合。在體外用人肝微粒體和人肝細胞進(jìn)行的實(shí)驗表明，一些藥物（小于靜注劑量的20％）經(jīng)依賴(lài)于細胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被CYP2D6（和3A4）抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
(4)消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個(gè)體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄（74%）。吸入干粉后有14%的劑量經(jīng)尿排出，其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過(guò)了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續每日一次吸入，2-3周后達到藥代動(dòng)力學(xué)穩態(tài)，其后無(wú)進(jìn)一步的藥物累積。線(xiàn)性/非線(xiàn)性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內，噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)證明為線(xiàn)代動(dòng)力學(xué)。
3.患者特異性老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降（年齡小于58歲COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14%（年輕健康志愿者）下降到約7%（COPD患者），然而，與患者個(gè)體之間和個(gè)體內變異性（干粉吸入后的AUC0-4增加了43%）相比，COPD患者的血藥濃度并沒(méi)有隨年齡的增加而出現顯著(zhù)改變。
4.腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時(shí)靜脈注射或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人中較常見(jiàn)的輕度腎功能不全（CLCR50-80ml/min），可以使噻托溴銨血藥濃度輕度增加（靜脈注射后AUC0-4增加39%）。在中重度腎功能不全的COPD患者（CLCR＜50ml/min)，靜脈注射噻托溴銨后血藥濃度加倍（AUC0-4增加82%），干粉吸入后的血藥濃度亦增加。
5.肝功能不全患者：肝功能不全對噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除（年輕健康志愿者為74%），少量以非酶酯分解成無(wú)藥理活性的產(chǎn)物。
6.兒科患者：參見(jiàn)兒童用藥。

遮光，密封保存。

YBH08732006

臨用前，取膠囊1粒放入專(zhuān)用吸入器的刺孔槽內，用手指撳壓按鈕，膠囊兩端分別被細針刺孔，然后將口吸器放入口腔深部，用力吸氣，膠囊隨著(zhù)氣流產(chǎn)生快速旋轉，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進(jìn)入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。對老年患者、肝功能不全和腎功能不全患者無(wú)需調整劑量，但對中重度腎功能不全患者（CLCR＜50ml/min）必須進(jìn)行密切監控。

本品為供吸入用的硬膠囊，內含白色粉末。