相關(guān)疾病

皮膚粘膜內臟疾病,艾滋病卡波氏肉瘤,小兒肝腫瘤,艾滋病

適應癥

本品可用于低CD4（<200CD4淋巴細胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。　　本品可用作一線(xiàn)全身化療藥物，或者用作治療病情有進(jìn)展的AIDS-KS病人的二線(xiàn)化療藥物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯(lián)合化療的病人：長(cháng)春新堿、博萊霉素和多柔比星（或其他蒽環(huán)類(lèi)抗生素）。

不良反應

1.對AIDS-KS病人的臨床開(kāi)放和對照研究顯示，與本品相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應是骨髓抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。2.白細胞減少是病人最常見(jiàn)的不良反應，也可見(jiàn)貧血和血小板減少。這些反應一般在治療早期便可見(jiàn)，而且是暫時(shí)的。臨床試驗中很少因骨髓抑制而停藥。出現血液學(xué)毒性反應可能需要減少用量或暫停及推遲治療。當中性粒細胞計數

禁忌

本品禁用于對本品活性成份或其他成份過(guò)敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對于使用α干擾素進(jìn)行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品。

注意事項

1.心臟損害:所有接受本品治療的病人均須經(jīng)常進(jìn)行心電圖監測。發(fā)生一過(guò)性心電圖改變如T波平坦，S-T段壓低和心律失常等時(shí)不必立即中止本品治療。然而，QRS復合波減小則是心臟毒性的重要指征。當出現這一改變時(shí)，應考慮采用檢測蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟損害最可靠的方法進(jìn)行檢查，如心肌內膜活檢。(1)與心電圖相比，考察和監測心臟功能更為特異的方法是通過(guò)超聲心動(dòng)描記術(shù)或多孔動(dòng)脈造影術(shù)（MUGA）測定左室射血分數。在使用本品前應常規采用這些方法檢測，在治療期間應定期復查。當本品累積劑量超過(guò)450mg/m2時(shí)必須在每次用藥前考慮評定左室。(2)每當懷疑出現心臟病變時(shí)，如左室射血分數低于治療前和（或）低于預后相應值(

類(lèi)型

處方藥

醫保

非醫保

外用藥

否

有效期

18個(gè)月

國家/地區

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品對大鼠有胚胎毒性，對家兔有胚胎毒性和墮胎作用。不能排除致畸作用。目前尚無(wú)孕婦使用本品的經(jīng)驗。因此本品禁用于孕婦。建議育齡婦女或其配偶在用本品治療期間及停藥后6個(gè)月內避孕。目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于授乳嬰兒可能因本品而致嚴重不良反應，因而母親在接受本品前應停止哺乳。

兒童用藥

關(guān)于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

老人用藥

60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

藥物相互作用

未對本品正式進(jìn)行相互作用研究。但對于已知與多柔比星可產(chǎn)生相互作用的藥物，在合用時(shí)就注意。雖無(wú)正式的研究報告，但本品與其他鹽酸多柔比星制劑一樣，會(huì )增強其他抗癌治療的毒性。已有報道合用鹽酸多柔比星會(huì )加重環(huán)磷酰胺導致的出血性膀胱炎，增強巰嘌呤的肝細胞毒性。所以同時(shí)合用其他細胞毒物，特別是骨髓毒物時(shí)需謹慎。

藥物過(guò)量

鹽酸多柔比星急性過(guò)量可加重粘膜炎，白細胞減少和血小板減少等毒性反應。嚴重骨髓抑制患者出現急性用藥過(guò)量的治療措施為住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細胞，對癥治療粘膜炎。

藥物毒理

藥理作用:多柔比星抗腫瘤的確切機理尚不清楚。一般認為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用。這是由于這種蒽環(huán)類(lèi)抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制其解鏈后再復制。用本品對動(dòng)物進(jìn)行多劑量給藥...
多柔比星抗腫瘤的確切機理尚不清楚。一般認為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用。這是由于這種蒽環(huán)類(lèi)抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制其解鏈后再復制。用本品對動(dòng)物進(jìn)行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長(cháng)期滴注鹽酸多柔比星的結果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質(zhì)體中，因而其毒性反應的程度有所不同。
毒理研究:生殖毒性：本品經(jīng)口給藥劑量達15mg/kg/天時(shí)，對雄性和雌性大鼠的生育力和一般生殖行為無(wú)明顯影響。動(dòng)物試驗結果未表現出致畸胎作用。妊娠大鼠和家兔本品靜脈給藥劑量達4mg/kg/天時(shí)，未表現出對生育力...
生殖毒性：本品經(jīng)口給藥劑量達15mg/kg/天時(shí)，對雄性和雌性大鼠的生育力和一般生殖行為無(wú)明顯影響。動(dòng)物試驗結果未表現出致畸胎作用。妊娠大鼠和家兔本品靜脈給藥劑量達4mg/kg/天時(shí)，未表現出對生育力和胎仔的損害作用。但尚無(wú)充分和嚴格對照的妊娠婦女給藥的臨床研究。因為動(dòng)物試驗并不總能預測藥品對人體的影響，故只有在確實(shí)需要時(shí)，才可以在妊娠期間使用本品。
本品可通過(guò)大鼠乳汁分泌，但尚不清楚其是否通過(guò)人乳汁分泌。因為許多藥物可經(jīng)乳汁排泄，故哺乳期婦女用本品時(shí)應慎重考慮其對后代的影響。
遺傳毒性：本品在標準遺傳毒性試驗中均未表現出致突變性。
致癌性：在給藥2年的試驗中，大鼠和小鼠經(jīng)口給予本品的劑量分別達10mg/kg/天和30mg/kg/天，結果未表現出致癌作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品是一種長(cháng)循環(huán)周期的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常皮膚高。脂質(zhì)體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇(MPEG)。這些線(xiàn)性排列的MPEG基團從脂質(zhì)體表面擴散形成一層保護膜，后者可減少脂類(lèi)雙分子層與血漿組分之間的相互作用。這可以延長(cháng)本品脂質(zhì)體在血循環(huán)中的時(shí)間，這些脂質(zhì)體很小(平均直徑大約100nm)，足以通過(guò)腫瘤的給養血管完整地滲透出來(lái)。在對C-26結腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害的轉基因小鼠實(shí)驗中，有證據表明脂質(zhì)體從血管中滲出并進(jìn)入和蓄積在腫瘤中。這種脂質(zhì)體具有低滲透性類(lèi)脂基質(zhì)與內部水性緩沖系統，兩者協(xié)同保持鹽酸多柔比星在血循環(huán)中處于包裹狀態(tài)。
在對本品進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)中，給23例卡波氏肉瘤患者一次滴注20mg/㎡，歷時(shí)30分鐘。下表中列舉了使用20mg/㎡本品(主要是脂質(zhì)體包裹的鹽酸多柔比星和少量的游離體)后得到的藥動(dòng)學(xué)參數(在滴注30分鐘時(shí)測定)。
血漿峰濃度：8.34±0.49mg/mL/h(平均值±標準差)。
血漿清除率：0.041±0.004L/h/㎡。
分布容積：2.72±0.120L/㎡。
AUC：590.00±58.7mg/mL/h。
λ1半衰期：5.2±1.4小時(shí)。
λ2半衰期：55.0±4.8小時(shí)。
本品與文獻報道的鹽酸多柔比星常規制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)有顯著(zhù)差異。本品的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)呈線(xiàn)性，給藥后呈二相分布，第一相時(shí)間較短(大約5小時(shí))，第二相時(shí)間較長(cháng)(大約55小時(shí))，占曲線(xiàn)下面積(AUC)的大部分。鹽酸多柔比星的組織分布廣泛(分布容積700-1100L/㎡)，消除速率快(24-73L/㎡)。相反，本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征顯示本品多半是在血液內，血中多柔比星的消除依靠脂質(zhì)體載體。在脂質(zhì)體外滲進(jìn)入組織后，多柔比星才開(kāi)始起效。
在相同劑量下，本品中占絕大多數的是以脂質(zhì)體包裹形式存在的鹽酸多柔比星(約占測得量的90-95%)，本品的血藥濃度和AUC值顯著(zhù)高于常規鹽酸多柔比星制劑。在滴注給藥后48-96小時(shí)，對卡波氏肉瘤和正常皮膚進(jìn)行活組織檢查：在接受20mg/㎡本品的治療的病人中，給藥48小時(shí)后卡波氏肉瘤中多柔比星總濃度(脂質(zhì)體包裹和未包裹的)比正常皮膚平均高19倍(范圍3-53)。

貯藏

未開(kāi)封的藥瓶應保存在2-8°C環(huán)境下，避免冷凍。本品用5%葡萄糖注射液稀釋后供靜脈滴注的藥液應立即使用。稀釋液不立即使用時(shí)應保存在2-8°C環(huán)境下，不超過(guò)24小時(shí)。藥液未用完的藥瓶應丟棄。

執行標準

WS3—387(Z—50)—2003(Z)

用法用量

1.本品應為每2-3周靜脈內給藥20mg/㎡，給藥間隔不宜少于10天，因為不能排除藥物蓄積和毒性增強的可能。病人應持續治療2-3個(gè)月以產(chǎn)生療效。為保持一定的療效，在需要時(shí)繼續給藥。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋?zhuān)o脈滴注30分鐘以上。禁止大劑量注射或給用未經(jīng)稀釋的藥液。建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進(jìn)一步稀釋并最大限度地減少血栓形成和外滲危險。
2.本品禁用于肌肉和皮射。
3.肝功能不全病人：
(1)對少數肝功能不全病人(膽紅素值達4mg/dl)給予20mg/㎡本品，血漿清除率和清除半衰期未見(jiàn)變化。然而在取得進(jìn)一步的經(jīng)驗之前，根據以往鹽酸多柔比星的使用經(jīng)驗，對于肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。
(2)建議當膽紅素高于以下數值時(shí)考慮減少用量：血清膽紅素1.2-3.0mg/dl，用常用量的；大于3mg/dl時(shí)用常用量的。
4.腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時(shí)劑量不需作調整。
5.脾切除病人：目前尚無(wú)本品用于脾切除病人的經(jīng)驗，故不推薦使用。