相關(guān)疾病

短暫性腦缺血發(fā)作,缺血性腦卒中,短暫性腦缺血發(fā)作

適應癥

本品適用于已患有由于腦血栓形成而導致的短暫腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中患者,降低發(fā)生或再發(fā)生腦卒中的風(fēng)險。

不良反應

1.在國外進(jìn)行的為期24個(gè)月的多中心雙盲、隨機對照的臨床研究中觀(guān)察了本品的安全性。其中發(fā)生在1%以上的不良事件如下：
(1)全身：過(guò)敏，發(fā)熱。
(2)心血管：低血壓。
(3)中樞神經(jīng)系統：昏迷，頭昏、感覺(jué)異常、腦出血、顱內出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。
(4)胃腸：胃炎、潰瘍、胃穿孔。
(5)聽(tīng)覺(jué)和前庭障礙：耳鳴、耳聾、高頻聽(tīng)力喪失的病人可能感覺(jué)不到耳鳴，因此對于此種病人耳鳴不能作為水楊酸中毒的臨床指標。
(6)心率和心律失常：心動(dòng)過(guò)速、心悸、心律失常、室上性心動(dòng)過(guò)速。
(7)肝膽系統異常：膽石癥、黃疸、肝功能異常。
(8)營(yíng)養代謝異常：高血糖、口干。
(9)血小板，出血、凝血異常：血腫，齒齦出血。
(10).精神異常：易激動(dòng)。
(11)生殖：子宮出血。
(12)呼吸：呼吸急促、哮喘、支氣管痙攣、咯血、肺水腫。
(13)感覺(jué)異常：味覺(jué)喪失。
(14)皮膚和附件異常：搔癢，蕁麻疹。
(15)泌尿生殖系統異常：腎功能不全和衰竭、血尿。
(16)血管：潮紅。
2.以下為文獻報道的或是上市后使用中發(fā)現的有關(guān)雙嘧達莫和阿司匹林的不良反應：
(1)全身：低體溫、胸痛。
(2)心血管：心絞痛。
(3)中樞神經(jīng)系統：腦水腫。
(4)體液和電解質(zhì)：高鉀血癥、代謝酸中毒、呼吸性堿中毒、低鉀血癥。
(5)胃腸道：胰腺炎、雷伊綜合征、嘔血。
(6)聽(tīng)覺(jué)和前庭障礙：耳聾。
(7)過(guò)敏：急性過(guò)敏、喉水腫。
(8)肝膽系統異常：肝炎、肝功能衰弱。
(9)肌肉骨骼：橫紋肌炎。
(10)代謝與營(yíng)養異常：低血糖、脫水。
(11)血小板、出血、凝血障礙：凝血酶原時(shí)間延長(cháng)、彌漫性血管內凝血、凝血障礙、血小板減少。
(12)生殖系統：孕期及產(chǎn)程延長(cháng)、死胎、新生兒低體重、產(chǎn)前產(chǎn)后出血。
(13)呼吸系統：呼吸過(guò)緩、呼吸困難。
(14)皮膚及附件異常：皮疹、脫發(fā)、血管性水腫、斯-約二綜合征。
(15)泌尿生殖系統：間質(zhì)腎炎、壞死、蛋白尿。
(16)血管：變應性脈管炎。還有些不良事件與用藥的因果關(guān)系還不明確：如畏食、先天性貧血、各類(lèi)血細胞減少、血小板增多。

禁忌

下列患者禁用:
1.對阿司匹林或雙嘧達莫過(guò)敏者。
2.已知對其它非甾體抗炎藥過(guò)敏者。
3.具有哮喘﹑過(guò)敏性鼻炎和鼻息肉患者。
4.胃十二指腸潰瘍或其它原因引起消化道出血的患者。
5.患出血性疾病及有出血危險的患者。
6.口服抗凝劑(如肝素﹑雙香豆素﹑氨芐喹及尿素)類(lèi)藥物患者。
7.孕婦及哺乳期婦女。

注意事項

1.肝﹑腎功能不全者慎用；
2.有消化道潰瘍史的患者慎用；
3.患嚴重冠狀動(dòng)脈疾病(如不穩定心絞痛或新近發(fā)生的心肌梗塞等的患者)慎用；
4.在服藥期間應避免飲酒，以防出血的發(fā)生；
5.在服藥期間應密切關(guān)注和警惕與消化道潰瘍和出血相關(guān)的癥狀，如腹痛﹑嘔血﹑黑便等，早期發(fā)現消化道潰瘍和出血，及時(shí)就診和停藥；
6.在服藥期間不宜進(jìn)行外科手術(shù)等，以免發(fā)生大出血；
7.低血壓患者慎用；
8.患有痛風(fēng)﹑月經(jīng)過(guò)多的患者應酌情慎用。

包裝

12粒/板/盒

類(lèi)型

處方藥

醫保

非醫保

外用藥

否

有效期

暫定18個(gè)月

國家/地區

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦及哺乳期婦女禁用。

兒童用藥

兒童使用本品的安全性未建立。

老人用藥

國外文獻報道，老年健康人(＞65歲)用本復方制劑后，雙嘧達莫血漿濃度(以AUC檢測)比55歲以下人的血漿濃度約高40%。提示，老年人應用本品應適當調整劑量。

藥物相互作用

1.腺苷:已有文獻報道，雙嘧達莫可提高腺苷的血藥濃度及對心血管的作用。需要時(shí)應調整腺苷的劑量。
2.血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑:阿司匹林間接作用于腎素-血管緊張素轉換通道，與阿司匹林共同給藥，ACE抑制劑的降鈉及降血壓作用降低。
3.乙酰唑胺:阿司匹林與乙酰唑胺共用時(shí)，由于它們在腎小管競爭性排泄，可導致乙酰唑胺血清濃度升高。
4.抗凝劑治療(肝素和華法令):使用抗凝劑治療的病人，因藥物間相互作用及對血小板的影響，加大了出血的危險性。阿司匹林可置換與蛋白結合的華法令，導致延長(cháng)了凝血時(shí)間及出血時(shí)間。阿司匹林增加肝素的抗凝活性，加大了出血的危險。
5.抗驚厥藥:水楊酸可置換蛋白結合的苯妥英及丙戊酸，導致苯妥英的總濃度降低及提高血清丙戊酸水平。
6.β-阻斷劑:與阿司匹林同服，抑制腎前列腺素，導致降低腎血流，降低β-阻斷劑的降壓效果。
7.乙酰膽堿脂酶抑制劑:雙嘧達莫可抵消乙酰膽堿脂酶抑制劑的抗乙酰膽堿脂酶的效果，因此，有可能加重肌無(wú)力。氨甲蝶呤:水楊酸可抑制氨甲蝶呤的腎清除，引起骨髓毒性，特別是在老年人或腎功能不全者。
8.利尿劑:在腎臟和心血管疾病患者中合用阿司匹林和利尿劑時(shí)，可能會(huì )減低利尿劑的療效。
9.非甾體抗炎藥(NSAIDs):阿司匹林與其它非甾體抗炎藥合用，可能增加出血或導致腎功能降低。
10.口服降糖藥:中等劑量的阿司匹林可增加降糖藥的有效性，導致低血糖。
11.抗痛風(fēng)藥(丙磺舒及苯磺唑酮):水楊酸可消除抗痛風(fēng)藥的促尿酸排泄作用。

藥物過(guò)量

過(guò)量時(shí)實(shí)驗室檢查可有腦電圖異常、酸堿平衡改變（呼吸性堿中毒及代謝性酸中毒）、低血糖或高血糖、酮尿、低鈉血癥、低鉀血癥及蛋白尿。

藥物毒理

1.阿司匹林可使血小板的環(huán)氧化酶乙酰化，從而抑制血小板的釋放反應，降低血小板的粘集率，阻止血栓形成，雙嘧達莫可抑制細胞對腺苷的攝取和酶解，并抑制磷酸二脂酶，使cAMP增加，從而使冠狀血管擴張，顯著(zhù)增加冠脈血流量，增加心肌供氧量，同時(shí)可抑制血小板聚集，防止血栓形成。兩者合用具有協(xié)作作用，可明量增加抗血栓作用，防治心腦血管栓塞，擴張冠狀動(dòng)脈，改善微循環(huán).
2.遺傳毒性：雙嘧達莫和阿司匹林(1：5)聯(lián)合用藥，Ames試驗、小鼠和蒼鼠體內染色體畸變試驗、微核實(shí)驗結果均為陰性。
3.生殖毒性：雙嘧達莫和阿司匹林按比例1：4.4經(jīng)口給予大鼠和家兔，劑量分別高達405(75+330)mg/kg/天和135(25+110)mg/kg/天，均未見(jiàn)致畸作用，但大鼠出現流產(chǎn)。在這些試驗中，大鼠和家兔分別單獨給予阿司匹林300mg/kg/天和110mg/kg/天(按mg/kg計算，分別相當于人推薦劑量的330和110倍)，出現致畸作用，分別為(大鼠)脊柱裂、露腦、小眼球等和(家兔)顱骨與上頜發(fā)育不全、皮膚透明等。
4.致癌性：小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予雙嘧達莫111周和128～142周，劑量為8、25和75mg/kg(按50kg的人推算，相當于人用劑量的1、3和9倍)，未見(jiàn)明顯致癌性。

藥代動(dòng)力學(xué)

據國外文獻報道，阿司匹林與雙嘧達莫間無(wú)顯著(zhù)的相互作用。各成分的動(dòng)力學(xué)參數并未因合并給藥(如復方雙嘧達莫緩釋膠囊)而發(fā)生改變。
1.雙嘧達莫
(1)吸收：多劑量口服復方雙嘧達莫緩釋膠囊后，血藥濃度達峰時(shí)間為2.7±0.4小時(shí),第4、5天血藥濃度達穩態(tài)，穩態(tài)濃度為1253.9μg/L±25.4μg/L，平均血藥濃度為469.5±225.1μg/L。
(2)分布：雙嘧達莫具有高度親水性(logP=3.71,pH=7),但是,動(dòng)物研究結果顯示雙嘧達莫基本上不透過(guò)血-腦屏障。雙嘧達莫穩態(tài)的分布容積約92L，約99%的雙嘧達莫與血漿蛋白結合，主要為α1-酸醣蛋白及白蛋白。
(3)代謝及消除：雙嘧達莫在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸結合，生成最初的代謝物單葡萄糖醛酸代謝物，具較低的藥物活性。在血漿中，藥物總量的80%以藥物原型存在，約20%以單葡萄糖醛酸代謝物形式存在。多數的葡萄糖醛酸代謝物(約95%)經(jīng)肝臟排泄，已有證據表明其具肝腸循環(huán)。腎排泄原型藥物可忽略，尿排泄葡萄糖醛酸代謝物也很低(約5%)。口服復方雙嘧達莫緩釋膠囊后的消除半衰期約為13.6小時(shí)。
(4)特殊人群,老年患者：國外研究結果表明，老年健康人(＞65歲)口服復方雙嘧達莫緩釋膠囊后，雙嘧達莫血漿濃度(以AUC檢測)比小于55歲的人的血漿濃度約高40%。
2.阿司匹林
(1)吸收：?jiǎn)蝿┝靠诜头诫p嘧達莫緩釋膠囊(阿司匹林25mg和雙嘧達莫200mg)約0.9±0.5小時(shí)后可達水楊酸血藥濃度峰值，峰濃度為2357.3±765.3ng/L。阿司匹林在肝及胃腸壁中水解成水楊酸，約50%-75%的給藥劑量以阿司匹林原型藥物達體循環(huán)。
(2)分布：阿司匹林極少與血漿蛋白結合，分布的表觀(guān)容積低(10L)。它的代謝物水楊酸與血漿蛋白高度結合，但呈濃度依賴(lài)型(非線(xiàn)性)。在低濃度時(shí)(<100μg/ml)，約90%的水楊酸與蛋白結合。水楊酸在體內廣泛分布于組織和體液，包括中樞神經(jīng)系統，乳汁及胎盤(pán)組織。水楊酸過(guò)量的早期信號，包括耳鳴，發(fā)生在血漿濃度接近200μg/ml時(shí)。
(3)代謝及消除：阿司匹林在血漿中快速水解成水楊酸，半衰期20分鐘。水楊酸在肝中結合主要形成水楊尿酸，葡萄糖醛酸結合物及一些次要的代謝物。當毒性劑量時(shí)(10-20g)，血漿半衰期可增加至20多小時(shí)。
3.國外文獻報道,口服復方雙嘧達莫緩釋膠囊后，乙酰水楊酸按一級動(dòng)力學(xué)消除，半衰期為0.33小時(shí)。水楊酸半衰期為1.71小時(shí)。在低劑量時(shí)，半衰期約2-3小時(shí)。在高劑量時(shí)，水楊酸按零級動(dòng)力學(xué)消除(消除速率與血漿濃度相關(guān))，半衰期為6小時(shí)或更高。原型藥物的腎排泄依賴(lài)于尿液pH。當尿液pH高于6.5時(shí)，游離水楊酸腎清除率從<5%增加至>80%。堿化尿液是處理水楊酸過(guò)量的關(guān)鍵方法。當治療劑量時(shí)，約10%以水楊酸排泄，75%以水楊尿酸、葡萄糖醛酸結合物排泄。
4.特殊人群用藥：
(1)肝功能不全：嚴重肝功能不全患者應避免使用阿司匹林。
(2)腎功能不全：嚴重腎功能不全患者應避免使用阿司匹林。

用法用量

1.口服，成人每次1粒（阿司匹林25mg和雙嘧達莫200mg），每日二次，早晚各服一次。可與食物同服，也可分開(kāi)。
2.本品應整粒吞服，不能咀嚼。